Naujai atrastos molekulės pagerina kamieninių ląstelių savybes

Kamieninių ląstelių terapija – vienas pažangiausių gydymo būdų pasaulyje. Kamieninių ląstelių transplantacija jau yra standartizuotas gydymas sergant daugiau nei 80 ligų, tarp jų kraujo vėžiu, kai kuriomis imuninėms ir metabolinėms ligomis. Tačiau gydomų ligų sąrašas nuolat ilgėja, mokslininkai ir medikai atranda naujų ląstelių pritaikymo galimybių.

Terapijos prieinamumą ir ląstelių pritaikomumą riboja du pagrindiniai veiksniai – ląstelių kiekis ir transplantato atmetimo tikimybė. Transplantato atmetimo tikimybę patogiausia spręsti turint HLA identiškų ląstelių, vienas populiariausių tokių ląstelių šaltinių yra autologinis virkštelės kraujas. Tačiau virkštelės kraujyje kamieninių ląstelių kiekis yra ribotas ir dažnai suaugusiam žmogui nepakankamas. Būtent su šia problema – gydymui reikalingo ląstelių kiekio užtikrinimu – padės susidoroti Švedijos Lundo Universiteto Kamieninių ląstelių centre dirbantys mokslininkai, vadovaujami prof. J. Larsson, tarp kurių yra ir lietuvis doktorantas Kristijonas Žemaitis.

„Norint tobulinti šiuo metu taikomas kamieninių ląstelių terapijas, svarbu suprasti, kokiu būdu kamieninė ląstelė geba atsinaujinti (daugintis, tačiau nediferencijuoti) žmogaus organizme ir kodėl ši savybė taip greit prarandama jas išskyrus ir dauginant laboratorijoje ex vivo, – paaiškina K. Žemaitis. – Todėl vykdomi tyrimai siekiant rasti medžiagas ar būdus, kurie išlaikytų ar net pagerintų ląstelių kamieniškumo savybes. 2014 metais Kanadoje buvo atrasta išskirtinė molekulė – UM171, kuri teigiamai veikė kraujo kamienines ląsteles: skatino dalijimąsi, silpnino jų diferenciaciją ir daugiau nei 10 kartų pagerino transplantacijos efektyvumą¹. Nors nebuvo tiksliai nustatyta, kokiu būdu veikia ši molekulė, buvo pradėti II fazės klinikiniai tyrimai², kurie turėtų parodyti, ar UM171 molekulė gali būti saugiai naudojama vėžiui gydyti.“

2008 metais įkurtas Lundo kamieninių ląstelių centras yra pirmaujantis pasaulyje kamieninių ląstelių tyrimų centras, kurio pagrindinis tikslas – pamatinius mokslo atradimus pritaikyti klinikinėje praktikoje užtikrinant prožangiausių terapijų kūrimą ir visos sveikatos sitemos pažangą. Šiuo metu centre dirba 35 tyrimų grupės (apie 250 žmonių) , kyrios atlieka fundamentinius, daugiadisciplininius tyrimus neurologijos ir hematologijos srityse.

„Prof. J. Larsson vadovaujamoje grupėje, Stem Cell Center, Lundo Universitete, Švedijoje, gilinamės į kraujo kamieninių ląstelių reguliacinius mechanizmus. Čia ir padarėme keletą atradimų, atskleidžiančių, kaip UM171 veikia kraujo kamienines ląsteles ir kuo UM171 molekulė yra ypatinga savo klasėje“, – pasakoja K. Žemaitis.

Šiuo metu užregistruoti 4 klinikiniai tyrimai JAV ir Kanadoje (1 užbaigtas, 3 pradėti), kurių metu tiriamas virkštelės kraujo kamieninių ląstelių, padaugintų naudojant UM171, saugumas ir efektyvumas gydant mielomą, mielodisplaziją ir leukemiją.

 

„Tirdami kamieninių ląstelių epigenetinį reguliavimą nustatėme, kad lizino demetilazės baltymas LSD1 yra svarbus transkripcijos faktorius CD34⁺ (kraujodaros) ląstelių kamieniškumui. Būtent nuslopinę LSD1 aktyvumą parodėme, kad tai ilgam pagerino kamieninių ląstelių regeneracines savybes ir slopino diferenciaciją, – pasakoja K. Žemaitis. – Toliau tirdami genų raiškos pokyčius kamieninėse ląstelėse su nuslopintu LSD1, netikėtai atradome, kad genų raiškos profilis identiškas ląstelėms, paveiktoms UM171 molekule. Iš pradžių manėme, kad UM171 yra dar vienas LSD1 slopiklis, tačiau klydome. Atradimas buvo kur kas įdomesnis – UM171 molekulė skatino ląsteles skaidyti LSD1! Kalbant tiksliau, UM171 skatino ląstelę specifiškai skaidyti chromatino remodeliavimo baltymų kompleksą CoREST, kurio sudėtyje yra LSD1. Supratome, kad tai neeilinis atradimas, nors dar tiksliai nežinome kokiu būdu CoREST kompleksas yra nukreipiamas į ląstelės proteasomas – baltymų skaidymo mechanizmą. Tikimasi, kad ateityje pavyks geriau suprasti savitus  skaidymo mechanizmus ir specifiškai nusitaikyti prieš ląstelei kenksmingus baltymus, kurie siejami su vėžiniais susirgimais, Alzhaimeriu ir kt.“

Farmakologinis UM171 molekulės naudojimas skatina kamieninių ląstelių dauginimąsi laboratorinėmis sąlygomis ir efektyviai padidina transplantuojamų kraujodarinių ląstelių skaičių net 10 kartų. Tai ypač svarbu kalbant apie virkštelės kraujo naudojimo galimybių plėtrą. Virkštelės kraujo ląstelės pasižymi geriausiu terapiniu efektyvumu ir, jei naudojamos autologinės, nuline atmetimo tikimybe. Tačiau pakankamas jų kiekis vis dar yra iššūkis ir nors jau yra sukurta ne viena tokių ląstelių dauginimo technologija, fundamentalūs tyrimai apie įvairių medžiagų panaudojimą šiam procesui pagerinti yra neįkainojamai svarbūs.

 

Nuoroda į interviu https://www.stemcellcenter.lu.se/article/new-insights-into-the-ex-vivo-expansion-of-transplantable-human-blood-stem-cells

Nuoroda į straipsnį  https://doi.org/10.1182/blood.2020005827

 

Šaltiniai

1. Fares, I. et al. Pyrimidoindole derivatives are agonists of human hematopoietic stem cell self-renewal. Science (2014)
2. Cohen, S. et al. Hematopoietic stem cell transplantation using single UM171-expanded cord blood: a single-arm, phase 1–2 safety and feasibility study. Lancet Haematol, 7 (2020)

 

Parengė Milda Miškinienė