Genai gali būti įjungiami ir išjungiami

Galėčiau lažintis, kad jūs nors kartą gyvenime esate įjungę arba išjungę kompiuterį. Tai visai paprasta, ar ne? Reikia tik paspausti mygtuką, kuris dažniausiai yra atskirtas nuo kompiuterio klaviatūros arba pažymėtas skiriamuoju ženklu. Analogiškai kompiuteriui ar kitam prietaisui, genai irgi turi „mygtuką“, kuris juos gali įjungti ir išjungti.

Šis „mygtukas“ yra epigenetikos mokslo dalis, tirianti genų raiškos mechanizmus. Jos krikštatėviu yra laikomas XX a. biologijos genijus Conrad H. Waddington. Anksčiau epigenetika buvo sieta tik su epigeneze –žmogaus vystymusi – kas irgi nėra klaidinga.

Kuo svarbi epigenetika? Jos metu vyksta „skaitymas tarp eilučių“. Nagrinėjami tokie genų pokyčiai, kurie nesusiję su branduolio DNR ar nėra užkoduoti. Galima teigti, kad genetikoje genų pokyčiai yra užkoduoti – turi brūkšninį kodą, o šiuo atveju brūkšninio kodo, kurį galima nuskaityti nėra.

Genų raiškos mechanizmai yra keli, tačiau įjungimui ir išjungimui yra svarbiausias DNR metilinimas – pagrindinis „mygtukas“. Įdomiausia šio mechanizmo dalis ta, kad vykstant išjungimui (metilinimui) genų ekspresija nutildoma, baltymai negaminami, o vykstant įjungimui (demetilinimui) genų ekspresija skatinama ir baltymų gamyba atsinaujina. Taigi šis procesas yra grįžtamasis ir svarbus embriogenezėje, kai vyksta ląstelių diferenciacija ir formuojasi įvairiausios organizmo struktūros.

Kas yra metilintos CpG salelės ir kaip vyksta DNR metilinimas? CpG salelės yra sritys, kuriose yra nukleotidai (citozinas ir guaninas) sudarantys DNR pagrindą. Vykstant metilinimui DNR pagrindo nukleotidas citozinas virsta 5-metilcitozinu. Šioje reakcijoje svarbiausią vaidmenį atlieka fermentas DNR metiltransferazė (Dnmt). Taigi, jei šios salelės yra metilintos, jos kaupiasi judriose genomo srityse ir manoma, kad atlieka apsauginę funkciją. Genomo judrios sritys, tai pvz.: virusų genomo dalelių intarpai, kurie galėjo įsiterpti į genomą, kai virusas dauginosi žmogaus organizme ir kt. DNR metilinimas tokias nereikalingas dalis inaktyvina. Taip pat svarbu ir tai, kad metilintas citozinas nekeičia DNR sekos, nes jei seka būtų pakeista, įvyktų mutacijos. Citozinas svarbus gemalo vystymosi metu, sutrikdo retrovirusų elementų kopijavimą (transkripciją), inaktyvuoja lytinę X chromosomą ir kt.

Tačiau ne viskas vyksta taip paprastai, kaip galėjo pasirodyti. Genų įjungimas/išjungimas gali būti kaip atskaitos taškas, pradžios linija ar hipotetinis žymuo DNR molekulės mutacijoms, kurios įvyksta DNR replikacijos metu, kai DNR molekulė dvigubėja prieš dalijimąsi. Jei šioje stadijoje įvyksta mutacija, ji gali būti perduodama dukterinėms ląstelėms, jei mutacija įvyksta lytinėse ląstelėse – tuomet perduodama palikuoniui.

Kokia DNR metilinimo sąsaja su ligomis? Metilinimo pakitimai stebimi ir siejami su vėžiniais susirgimais bei neurodegeneraciniais sindromais, diabetu ir šizofrenija. Pvz.: jei metilinimas yra suintensyvėjęs – hipermetilinimas – tokiu atveju vyksta epigenetinės modifikacijos ir mažėja vėžį slopinančių genų transkripcija. Tai susiję su jau minėtų apsauginių CpG salelių inaktyvacija. Hipometilinimas susijęs su vėžio progresavimu ir veikia su kitais vėžio formavimosi mechanizmais.

Paradoksalu, tačiau tiriant ligas, yra sunku nustatyti ar DNR metilinimas buvo ligų priežastimi, ar įvyko tuomet, kai ligos jau buvo išsivysčiusios. Tam naudojama mikrogardelių technologija, kuri leidžia nustatyti, kada sutrinka „mygtuko“ veikla. Tyrinėjant identiškus dvynius, buvo padaryta išvada, kad genų DNR metilinimo pokyčius bei polinkį susirgti viena

Šaltiniai:

• Jamie A. Hackett and M. Azim Surani, „DNA methylation dynamics during the mammalian life cycle“Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2013 January 5; 368(1609): 20110328;
• Xuncheng Liu ir kiti „Epigenetic interplay of histone modifications and DNA methylation mediated by HDA6″Plant Signal Behav. 2012 June 1; 7(6): 633–635.;
• Krista S. Crider ir kiti, „Folate and DNA Methylation: A Review of Molecular Mechanisms and the Evidence for Folate’s Role“ Adv Nutr. 2012 January; 3(1): 21–38..

Straipsnio autorė: Augustė Vadišiūtė